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天龙八部sf揭示与运动障碍有关的蛋白质Gαo的奥秘

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Scripps Research的科学家已经阐明了一种名为Gαo的神秘蛋白质的工作原理,该蛋白质是大脑中含量最高的蛋白质之一,突变后会导致严重的运动障碍。该发现发表在《细胞报告》上,是对大脑如何控制肌肉的基本理解的进步,并可能导致对患有Gαo突变运动障碍的儿童进行治疗。仅在过去十年中才发现这种疾病,即与GNAO1相关的神经发育障碍,并且被认为会影响全世界至少数百名儿童。患有这种疾病的儿童患有严重的发育迟缓,癫痫发作和不受控制的肌肉运动。

研究高级作者基里尔·马尔滕扬诺夫(Kirill Martemyanov)博士说:“我们能够弄清这种蛋白质在神经系统中的作用,然后利用这些知识找出其突变导致这种毁灭性疾病的原因。”佛罗里达斯克里普斯研究学院神经科学系。

了解鲜为人知的G蛋白

Gαo是称为G蛋白的蛋白质家族的成员,该蛋白质以在将信号从称为G蛋白偶联受体(GPCR)的细胞表面受体的信号携带到细胞中的作用而闻名。这些受体存在于大脑和身体其他部位的许多细胞类型中,并介导从炎症到情绪和视力的数十种生物学过程。

由于GPCR非常重要且研究相对深入,因此很大一部分药物将其靶向治疗疾病。但是,与大多数其他G蛋白不同的是,Gαo在GPCR信号传导中仍起着模糊的作用。

Martemyanov说:“我的实验室已经研究了这种蛋白质很长时间了,直到几年前,发现编码Gαo的基因突变引起一系列疾病,实际上与任何与疾病直接相关的东西都没有任何联系。具有癫痫发作和无法控制的动作的罕见遗传综合征。”

这位神经科学家不久后将参加位于弗吉尼亚州的弓基金会和欧洲组织Famiglie GNAO1的会议,该组织为患有这些综合征的儿童的家庭提供支持。最终,鲍尔基金会(Bow Foundation)通过授予研究的第一作者布莱恩·蒙泰恩(Brian Muntean)博士(该研究是Martemyanov实验室的博士后研究员)的研究金,为他的研究提供了资金。

“显着的负面影响”

Gαo蛋白在脑细胞中含量很高,其基因GNAO1突变引起的综合症涉及控制运动的脑信号的破坏。因此,在这项研究中,Martemyanov及其同事着重研究了Gαo在大脑主要的运动控制枢纽(纹状体)中的作用。

他们发现,用纹状体神经元中被破坏的GNAO1基因工程的小鼠患有严重的运动障碍,肌肉协调能力和学习身体任务的能力受损。研究人员将这些小鼠与健康的小鼠进行了比较,弄清了Gαo影响这些脑细胞中GPCR信号转导的复杂分子机制。

这些纹状体神经元表达神经递质多巴胺和腺苷的GPCR,科学家能够证明Gαo支持从这些受体馈入纹状体神经元的信号通路的关键元素,有助于维持多巴胺和腺苷信号的适当扩增和协调。并实现运动的无缝控制。

该团队对小鼠进行了改造,使其具有与GNAO1疾病患儿相同的几种GNAO1突变。科学家们发现,这些突变可以根据一系列缺陷进行分类,但是在每种情况下,产生的突变体Gαo并不完全起作用。

GNAO1疾病通常只涉及每个人基因组中两个副本中的一个突变副本。然而,Martemyanov及其同事发现,突变的Gαo蛋白通常会干扰其余的非突变的Gαo蛋白的运作,生物学家称之为“显性负效应”。科学家们还发现,这种干扰会根据特定的GNAO1突变而采取不同的形式,从而产生多种疾病,但是即使存在正常的功能性Gαo,也通常会严重破坏运动控制。

Martemyanov说:“这些发现现在可以指导我们思考可能的纠正策略。”

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